O primeiro de uma série de artigos que exploram cada aspecto da pandemia em detalhes

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Por “Spartacus” – um dos autores do artigo original 'Spartacus' que se tornou viral em 2021

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Síndrome Respiratória Aguda Grave

Existem cinco vírus no gênero Betacoronavírus que infectam humanos: OC43, HKU1, SARS-CoV, MERS-CoV e SARS-CoV-2. Os alfacoronavírus 229E e NL63 e os betacoronavírus OC43 e HKU1 causam o resfriado comum.

SARS-CoV, MERS-CoV e SARS-CoV-2 não são resfriados comuns. Seus sintomas podem variar de sintomas de resfriado ou gripe a sepse viral aguda que leva a pneumonia, falência de órgãos e morte.

O coronavírus da Síndrome Respiratória Aguda Grave (também conhecido como SARS-CoV) foi responsável por um grande surto no Sudeste Asiático, que durou de 2002 a 2004. A doença afetou principalmente pessoas na China, Hong Kong, Taiwan, Singapura e Vietnã, além de alguns profissionais de saúde no Canadá. Em comparação com a COVID-19, o surto foi relativamente pequeno. Houve aproximadamente 8100 a 8400 casos em todo o mundo e quase oitocentas mortes.

Em 2002, os primeiros casos de SARS surgiram na província de Guangdong, na China. Devido à gravidade dos sintomas pulmonares do vírus, ele rapidamente chamou a atenção das autoridades, que começaram a tratar e isolar os pacientes da melhor forma possível. Muitos desses pacientes foram colocados em ventiladores, recebendo altas doses de metilprednisolona para mantê-los vivos. Alguns sobreviventes acabaram com problemas de saúde a longo prazo devido a esse tratamento de última hora, incluindo osteonecrose induzida por esteroides.

Em um incidente específico, nos apartamentos Amoy Gardens, em Kowloon, centenas de pessoas foram infectadas com SARS quando partículas virais foram transmitidas entre os apartamentos através do encanamento. Os inquilinos deixaram os sifões dos ralos dos banheiros secarem, o que causou partículas virais aerossolizadas em dejetos humanos subam para seus apartamentos, deixando-os enjoados.

Acreditava-se que a SARS tivesse se originado em morcegos e, posteriormente, fosse transmitida a civetas-palmeiras antes de ser transmitida aos humanos como uma zoonose. No entanto, sua as verdadeiras origens permanecem desconhecidas. Tão rapidamente quanto apareceu, desapareceu completamente, e nenhum outro caso foi confirmado depois de 2004.

Em 2012, foi registado o primeiro caso de Síndrome Respiratória do Oriente Médio foi detectado na Arábia Saudita. Acreditava-se que tivesse se originado em morcegos, antes de migrar para camelos e, posteriormente, para humanos. A MERS é uma doença letal, com uma taxa de letalidade em torno de 30%, mas felizmente é bastante rara, e esse número de mortalidade pode estar superestimado devido à subvigilância. O MERS-CoV utiliza um receptor de entrada no hospedeiro diferente do SARS-CoV; a Dipeptidil Peptidase 4 (DPP4), em vez da Enzima Conversora de Angiotensina 2 (ECA2). Isso pode contribuir para algumas de suas propriedades únicas. face a face patogênese.

O SARS-CoV é estrutural e geneticamente muito semelhante ao SARS-CoV-2, o agente causador da COVID-19. Ambos os vírus causam o mesmo conjunto geral de sintomas: tosse seca, dores musculares, febre e letargia. Na COVID-19, diarreia, vômitos e perda do paladar e do olfato também foram relatados. Para a maioria dos que contraem a COVID-19, esses sintomas desaparecem em aproximadamente uma semana, deixando o indivíduo um pouco pior, mas, de resto, vivo e saudável. Em casos graves, tanto a SARS quanto a COVID-19 podem evoluir para sepse, pneumonia, SDRA atípica, falência de órgãos e morte, devido a uma resposta imunológica desregulada e extremamente exuberante. A COVID-19 também apresenta algumas propriedades patológicas bastante incomuns, que serão discutidas posteriormente.

As sequelas da SARS são muito semelhantes às da COVID-19. Em 2021, a mídia fez inúmeras referências aos "long-haulers" da COVID-19, ou pessoas que sofrem de "COVID longa". Os cientistas se referem a essa condição como PASC, ou Sequelas Pós-Agudas da COVID-19Esta condição não é novidade para quem estudou a SARS; muitos sobreviventes da SARS do surto de 2002 a 2004 sofreram sequelas de longo prazo, incluindo fibrose pulmonar e encefalomielite miálgica pós-viral/síndrome da fadiga crônica. Algumas dessas pessoas continuaram a apresentar EM/SFC por vários anos, aliás, com alguns sobreviventes relatando terem sido afetados por sequelas da SARS até a década de 2010.

A mídia agiu como se a chamada "COVID Longa" fosse algo misterioso. Não é. É um aspecto bem estabelecido de vírus semelhantes à SARS e tem sido reconhecido pela literatura científica há mais de uma década.

Havia indícios de que o SARS-CoV também era uma doença vascular. Como compartilha o mesmo receptor de entrada com o SARS-CoV-2, conclui-se que o SARS-CoV pode atacar o tecido endotelial vascular de maneira muito semelhante. Alguns artigos datam de 2005. descrever algumas características do SARS-CoV como semelhantes a uma vasculite.

Como a COVID-19 surpreendeu tanto os cientistas? O que nós, do ICENI, observamos informalmente foi uma espécie de ripa rasa entre os pesquisadores. Pouquíssimos se deram ao trabalho de examinar a patologia da SARS em busca de pistas, como nós fizemos. Em vez disso, a COVID-19 foi tratada como algo completamente novo. Muitos e muitos anos de pesquisa altamente valiosa sobre a SARS foram abandonados em favor de um novo começo.

Pode-se argumentar que o próprio nome COVID-19 era enganoso. Se a doença tivesse sido chamada de SARS-2, cientistas e médicos poderiam ter se inclinado mais a examinar a patologia da SARS para impulsionar suas pesquisas. Em vez disso, começaram do zero. Por um ano inteiro, isso deixou as pessoas intrigadas. O que era a COVID-19, exatamente?

O público, alguns em pânico devido à resposta da mídia e outros justificadamente irritados devido aos lockdowns e outras medidas draconianas de controle, não tinha a mínima ideia do que era esse vírus, ou como ele deixou as pessoas tão doentes em primeiro lugar. Alguns começaram a suspeitar que haviam sido enganados. Muitas pessoas não conheciam ninguém que tivesse morrido por causa dele. Enquanto isso, mesmo um exame superficial das principais fontes de periódicos mostra milhares e milhares de artigos sendo publicados sobre essa doença e suas propriedades observadas de forma contínua, os quais a mídia tem consistentemente falhado em relatar de forma precisa e direta, deixando as pessoas com uma impressão profundamente polarizada da COVID-19 como algo entre uma gripe inofensiva e a varíola. Algumas pessoas estão tão perturbadas com a cobertura desonesta e as autoridades indecisas que nem têm certeza se o vírus realmente existe ou não.

A verdade está em algum lugar no meio. Não é uma gripe, mas certamente também não é varíola.

Falando em varíola, por milhares de anos, a humanidade coexistiu com essa doença incrivelmente mortal, desagradável e desfigurante. Embora esporadicamente tenha causado surtos que mataram milhões de pessoas, não paralisamos nossa economia propositalmente, deixando as pessoas para lidar com o desemprego e mortes por desespero, ou tirando comida da boca das crianças para combatê-la. Embora existissem algumas medidas razoáveis ​​de controle de epidemias para lidar com a varíola, na maior parte do tempo, simplesmente vivíamos nossas vidas normalmente e deixávamos a natureza seguir seu curso.

Naturalmente, a prática da medicina moderna é inimiga disso. É por isso que existem milhares de tipos diferentes de medicamentos, vacinas e outras medidas preventivas para lidar com diversas doenças. No entanto, a reação exagerada, frenética, desorganizada e socioeconomicamente prejudicial à COVID-19 levanta muitas questões. A saber: o que dá a políticos, jornalistas e bilionários o direito de fingir que praticam a medicina?

Dia após dia, somos recebidos por uma procissão de cabeças falantes, como Bill Gates. Pouquíssimos deles são cientistas ou médicos e, ainda assim, insistem que façamos grandes mudanças de estilo de vida para atender aos seus caprichos, enquanto instruem as pessoas comuns a evitar aqueles que contradizem a narrativa oficial. Ethan Siegel, escrevendo para a Forbes, afirmou ousadamente que não se deve “fazer sua própria pesquisa” quando se trata da COVID-19.

Isso parece razoável para muitas pessoas. Afinal, a maioria das pessoas, infelizmente, não possui o conhecimento necessário para lidar com epidemiologia ou virologia por conta própria. No entanto, isso não vem ao caso. A verdadeira questão aqui é: o que você realmente veria se... fez por acaso você pesquisou sobre a COVID-19 por conta própria?

SARS-CoV-2

O SARS-CoV-2 é um vírus ssRNA envelopado, de sentido positivo, com um genoma extenso, com cerca de 29.8 quilobases de comprimento. Cada vírion SARS-CoV-2 individual tem formato aproximadamente esférico e cerca de 120 nanômetros de largura (para efeito de comparação, um fio de cabelo humano típico tem cerca de 80,000 a 100,000 nanômetros de espessura). Os coronavírus recebem esse nome devido à sua aparência à microscopia eletrônica de varredura, com um "halo" de proteínas Spike que se projetam de suas superfícies.

Instituto Nacional de Doenças Transmissíveis – NICD Capacidade para isolamento e cultivo de síndrome respiratória aguda grave por coronavírus 2 (SARS-COV-2) a partir de amostras clínicas

Notícias de Química e Engenharia – O que sabemos sobre as 29 proteínas do novo coronavírus?

O SARS-CoV-2 possui quatro proteínas estruturais (acima): as proteínas E e M, que formam o envelope viral; a proteína N (detalhe não mostrado), que se liga ao genoma de RNA do vírus; e a proteína S, que se liga a receptores humanos. O genoma viral consiste em mais de 29,000 bases e codifica 29 proteínas (abaixo). As proteínas não estruturais são expressas como dois polipeptídeos longos, sendo o mais longo fragmentado pela protease principal do vírus. Este grupo de proteínas inclui a protease principal (Nsp5) e a RNA polimerase (Nsp12).

O vírion possui quatro proteínas estruturais: S (Spike), E (Envelope), M (Membrana) e N (Nucleocapsídeo). A forma como o vírus infecta uma célula é ligando sua proteína Spike a um receptor na superfície da célula humana, fundindo a membrana viral e a membrana celular e/ou atraindo o vírus para dentro da célula por endocitose. Esse processo libera a proteína N enrolada contendo o genoma do vírus na célula, o que sequestra o mecanismo de síntese proteica da célula para produzir mais vírions.

Os coronavírus também produzem vesículas de membrana dupla dentro das células que se comportam como algo semelhante a organelas, agindo como fábricas de proteínas virais.

Revisões do corpo docente – Remodelação da membrana pelo SARS-CoV-2 – replicação viral de envelope duplo

Os complexos de replicase são encontrados em vesículas de dupla membrana (DMVs) que contêm RNA viral de fita dupla. A expressão de um pequeno subconjunto de proteínas virais, incluindo nsp3 e nsp4, é suficiente para induzir a formação dessas DMVs em células humanas, sugerindo que ambas as proteínas deformam as membranas do hospedeiro, formando tais estruturas. Discutiremos a formação de DMVs e forneceremos uma visão geral de outros processos de remodelação de membrana induzidos por coronavírus.

Como alguns coronavírus causam o resfriado comum, alguns foram levados a acreditar que a COVID-19 é completamente exagerada; o resfriado comum disfarçado. No entanto, nem todos os coronavírus são iguais, e os sarbecovírus são bactérias universalmente desagradáveis.

Sintomas de COVID-19

A COVID-19 é descrita na literatura médica como tendo "manifestações multiformes", o que é apenas uma maneira sofisticada de dizer que os sintomas variam amplamente. Tão amplamente, na verdade, que a doença frustra o diagnóstico, imitando uma grande variedade de outras enfermidades.

Esta é uma lista de muitos dos sinais e sintomas atribuídos à COVID-19:

• Tosse seca
• Febre
• Dor de cabeça
• Dores no corpo
• Falta de ar/hipóxia
• Pneumonia e SDRA
• Tossindo manchas de sangue
• Diarréia
• Perda do olfato ou paladar, ou alteração do olfato ou paladar
• Meningoencefalite
• Convulsão (raramente)
• Dysautonomia
• golpe
• Ataque cardíaco
• Edema pulmonar
• Embolia pulmonar
• Fibrose pulmonar
• Inflamação muscular do coração
• Falência renal
• Hemorragia intestinal
• Erupção
• púrpura
• Livedo reticularis transitório
• Cetoacidose diabética
• Dor testicular
• Sepsia
• Falência de múltiplos órgãos

Esta nem sequer é uma lista completa.

A maioria expressa incredulidade diante de tudo isso. Será que um único vírus pode realmente causar uma variedade tão grande de sintomas? Tecnicamente, sim. Principalmente porque não é o próprio vírus que causa a maior parte dos sintomas. É o próprio sistema imunológico do paciente sendo enganado pelo vírus, voltando-se contra o próprio corpo. Isso será descrito com mais detalhes nas seções seguintes.

Nos raros casos em que evolui para sepse, a COVID-19 pode ser uma doença muito grave e potencialmente fatal. Ela apresenta tantas manifestações diferentes que pode ser difícil de diagnosticar no início. Isto é, até que se comece a realizar exames de sangue. A COVID-19 está associada a um conjunto muito peculiar de resultados laboratoriais.

• Sat de O2 <90%
• D-dímero elevado
• Proteína C-reativa elevada
• IL-6 e TNF-alfa elevados
• Procalcitonina normal (procalcitonina elevada pode indicar doença grave)
• AST/ALT elevados
• LDH elevado
• Tempo de protrombina elevado
• Troponina elevada
• Creatina Fosfoquinase Elevada
• Trombocitopenia
• Neutrofilia
• Linfopenia
• Ferritinemia
• Hipocalemia
• Albuminúria
• Hematúria

Se você observar isso nos resultados dos exames diagnósticos de alguém, e a pessoa apresentar tosse e hipóxia ou pneumonia, você pode ter quase certeza de que é COVID-19. Uma tomografia computadorizada dos pulmões e a observação de opacidades em vidro fosco confirmarão a suspeita; no entanto, alguns pacientes sofrem de "hipóxia silenciosa" incomum, mesmo sem sinais pulmonares externos.

Curso Clínico e Mortalidade da COVID-19

Após a exposição, o SARS-CoV-2 leva aproximadamente 5 a 2 dias para incubar. Após o início dos sintomas, há outros 5 a 7 dias de sintomas semelhantes aos de um resfriado ou gripe. Para a grande maioria dos infectados, a doença se resolve nesse ponto, talvez com algumas sequelas leves, como perda persistente do olfato ou do paladar. Para alguns poucos azarados, a doença progride para hiperinflamação grave por volta do 8º ao 10º dia, com duração de 10 a 11 dias. O tempo entre o início dos sintomas e a resolução ou morte pode ser de até 21 dias, aproximadamente, com um período de incubação adicional de 2 a 5 dias precedendo esse período.

Fronteiras na Medicina – Compreensão Atual do Curso Clínico e Tratamentos Investigacionais da COVID-19

A COVID-19 pode ser dividida em três estágios distintos, iniciando-se no momento da infecção (Estágio I), progredindo, por vezes, para o envolvimento pulmonar (Estágio II, com ou sem hipoxemia) e, menos frequentemente, para a inflamação sistêmica (Estágio III). Além de modelar os estágios de progressão da doença juntamente com os testes diagnósticos, também criamos um algoritmo de tratamento que considera idade, comorbidades, apresentação clínica e progressão da doença para sugerir classes de medicamentos ou modalidades de tratamento. Este artigo apresenta as primeiras recomendações baseadas em evidências para o tratamento individualizado da COVID-19.

A razão pela qual calcular a mortalidade por SARS durante uma pandemia em curso é tão difícil é devido à duração da doença. Ela se manifesta em ondas. Enquanto algumas pessoas morrem, outras estão apenas começando a ser infectadas, e assim por diante. A única maneira de tabular a mortalidade com precisão é esperar até que o surto termine e então fazer a contagem. Mesmo assim, há muitos dados sobre a mortalidade por COVID-19.

Existem dois principais números utilizados em epidemiologia para examinar a mortalidade de uma doença. São eles a Taxa de Letalidade por Casos, ou TLC, e a Taxa de Letalidade por Infecção, ou TLI. A TLI é o número de casos confirmados de uma doença dividido pelo número de mortes. A TLI é o número total de infecções por uma doença dividido pelo número de mortes. A razão pela qual frequentemente se prefere usar a TLI para medir a mortalidade de uma doença é porque muitas, muitas infecções escapam à vigilância. A TLI é, na maioria dos casos, apenas uma estimativa grosseira, embora seja, em essência, o verdadeiro valor da "mortalidade" de uma doença.

Para a COVID-19, a taxa de mortalidade intratecal (IFR) é de aproximadamente 0.23 a 0.27%, com uma grande disparidade na gravidade da doença dependendo da idade ou de comorbidades. Isso significa que, em média, o vírus mata aproximadamente 1 em 434 a 1 em 370 pessoas infectadas. Em pessoas jovens e saudáveis, a mortalidade é muito, muito menor do que isso. Isso não é varíola, e não é uma sentença de morte. Longe disso. É uma doença com boa sobrevida para a maioria.

Taxa de mortalidade por infecção por COVID-19 inferida a partir de dados de soroprevalência

Incluí 61 estudos (74 estimativas) e oito estimativas nacionais preliminares. As estimativas de soroprevalência variaram de 0.02% a 53.40%. As taxas de letalidade por infecção variaram de 0.00% a 1.63%, com valores corrigidos de 0.00% a 1.54%. Em 51 locais, a mediana da taxa de letalidade por infecção por COVID-19 foi de 0.27% (corrigida em 0.23%): a taxa foi de 0.09% em locais com taxas de mortalidade populacional por COVID-19 inferiores à média global (< 118 mortes/milhão), 0.20% em locais com 118 a 500 mortes por COVID-19/milhão de pessoas e 0.57% em locais com > 500 mortes por COVID-19/milhão de pessoas. Em pessoas com menos de 70 anos, as taxas de mortalidade por infecção variaram de 0.00% a 0.31%, com medianas brutas e corrigidas de 0.05%.

A idade é um fator tão forte na morbidade e mortalidade da COVID-19 que levou a um enorme abismo na gravidade da pandemia entre nações ricas com alta média de idade e nações empobrecidas com muitos jovens e poucos idosos.

Natureza – Padrões de mortalidade e imunidade específicos por idade do SARS-CoV-2

Em contraste, em muitos países europeus, observamos uma maior incidência de mortes em indivíduos mais velhos do que o esperado (Fig. 4a). Isto é consistente com a grande proporção de mortes associadas à COVID-19 relatadas, atribuíveis a surtos em lares de idosos, destacando o enorme fardo enfrentado por estas comunidades em muitos países de rendimentos mais elevados.22,23.

A gravidade da doença é altamente variável, dependendo de uma série de comorbidades, particularmente aquelas que envolvem disfunção endotelial ou problemas pulmonares.

CDC – Condições médicas subjacentes associadas a maior risco de COVID-19 grave: informações para profissionais de saúde

No geral, a gravidade da COVID-19 tende a ser baixa, em média.

Patogênese

O SARS-CoV-2 utiliza diversos receptores de entrada para infectar células humanas, incluindo a Enzima Conversora de Angiotensina 2 e a Neuropilina-1, com GRP78, TMPRSS2 e Heparan Sulfato como fatores contribuintes. No entanto, o principal receptor de entrada é a Enzima Conversora de Angiotensina 2.

A enzima conversora de angiotensina 2, ou ECA2, faz parte do sistema renina-angiotensina-aldosterona, ou SRAA, que é um sistema de controle de feedback hormonal que modera o volume sanguíneo, o tônus ​​vascular e uma variedade de respostas inflamatórias vasculares e de reparo tecidual.

A maneira como esse sistema no corpo funciona, o angiotensinogênio do fígado é clivado pela renina dos rins, produzindo a angiotensina I inativa, que é posteriormente processada pela enzima conversora de angiotensina para produzir o agonista do receptor AT2 conhecido como angiotensina II. A enzima conversora de angiotensina 2, por sua vez, atua para frear a angiotensina II, clivando-a em angiotensina 1-7, que é um agonista do receptor MAS. Os receptores AT2 e MAS têm efeitos opostos. Os receptores AT2 são vasoconstritores e promovem inflamação e estresse oxidativo, enquanto os receptores MAS são vasodilatadores e anti-inflamatórios e promovem a proliferação celular. Essencialmente, o corpo expressa mais ECA2 se alguém tem pressão alta, porque ele transforma um hormônio vasoconstritor em seu oposto, um vasodilatador.

Devido à estreita relação entre o SRAA e o sistema circulatório, as células endoteliais vasculares e os pericitos expressam uma grande quantidade de enzimas ACE2. Para aqueles não familiarizados com biologia, isso requer uma pequena explicação. Os genes são modelos para proteínas. Algumas células expressam certos genes mais do que outras, como um aspecto necessário para seu funcionamento correto. Muitas das proteínas produzidas por esses genes ficam embutidas na membrana plasmática da célula e são conhecidas como proteínas ligadas à membrana. Elas desempenham funções vitais, como retransmitir sinais do exterior de uma célula para o seu interior ou permitir que certas moléculas atravessem a membrana seletivamente. Os receptores de angiotensina e as enzimas conversoras de angiotensina, encontrados nas superfícies das células endoteliais vasculares, são duas dessas proteínas ligadas à membrana.

A ACE2 é, na verdade, expressa em muitos tipos diferentes de células no corpo, incluindo células endoteliais vasculares e pericitos, células epiteliais das vias aéreas e intestinais, astrócitos cerebrais, túbulos renais e podócitos, ductos seminíferos dos testículos e muito mais, o que pode explicar o amplo tropismo do SARS-CoV-2 em todos esses tecidos.

A maneira como o SARS-CoV-2 infecta uma célula é a seguinte:

A Spike do SARS-CoV-2 sofre uma mudança conformacional na qual suas cabeças triméricas se estendem, prendendo-se à ACE2 e fixando-se firmemente no lugar. A Protease Transmembrana de Superfície Celular, Serina 2 (TMPRSS2) surge e cliva essas cabeças, expondo a subunidade "pedúnculo" da proteína subjacente, que se desdobra como uma escada de extensão, se enterra na membrana celular e então se dobra sobre si mesma para unir a célula e o vírus, fundindo-os.

O SARS-COV-2 usa uma variedade de linhas celulares como portas de entrada, particularmente as células epiteliais das vias aéreas.

Rede Imunológica – Infecção de Células Epiteliais das Vias Aéreas por SARS-CoV-2

O papel principal da ACE2 é a maturação da angiotensina do sistema renina-angiotensina, que controla a pressão arterial e a vasoconstrição (23). A ACE2 é expressa no coração, vasos sanguíneos, rins, esôfago, íleo, cólon, vias aéreas superiores e inferiores, córnea, fígado, vesícula biliar e testículos (12). No entanto, em comparação com outros órgãos, a quantidade de expressão genética ou proteica da ACE2 nas vias aéreas é baixa (12, 24). Ainda assim, a entrada do SARS-CoV-2 depende da expressão de receptores (ACE2, TMPRSS2 ou catepsina B e catepsina L [CatB/L]) das vias aéreas como a primeira porta de entrada para o vírus respiratório iniciar a infecção, e a distribuição de receptores nas vias aéreas superiores aumenta a infectividade do vírus (12). Originalmente, a ACE2 desempenha um papel protetor na lesão pulmonar aguda em infecções virais respiratórias, como SARS-CoV e vírus influenza (25, 26, 27).

As células sustentaculares epiteliais olfativas são outro ponto de entrada, e a infecção e a lesão dessas células podem contribuir para a anosmia experimentada por pacientes com COVID-19.

Célula – Visualização em pacientes falecidos com COVID-19 de como o SARS-CoV-2 ataca as mucosas respiratória e olfativa, mas poupa o bulbo olfatório

Anosmia, a perda do olfato, é um sintoma comum e frequentemente o único da COVID-19. O início da sequência de eventos patobiológicos que levam à disfunção olfatória permanece obscuro. Aqui, desenvolvemos um procedimento cirúrgico post-mortem à beira do leito para coletar amostras endoscópicas de mucosas respiratória e olfatória e bulbos olfatórios inteiros. Nossa coorte de 85 casos incluiu pacientes com COVID-19 que morreram alguns dias após a infecção pelo SARS-CoV-2, permitindo-nos detectar o vírus enquanto ele ainda estava se replicando. Descobrimos que as células sustentaculares são o principal tipo de célula-alvo na mucosa olfatória. Não conseguimos encontrar evidências de infecção de neurônios sensoriais olfatórios, e o parênquima do bulbo olfatório também foi poupado. Portanto, o SARS-CoV-2 não parece ser um vírus neurotrópico. Postulamos que o suporte insuficiente transitório das células sustentaculares desencadeia disfunção olfatória transitória na COVID-19. Os neurônios sensoriais olfatórios seriam afetados sem serem infectados.

As células epiteliais gástricas são outro possível ponto de entrada, mas ainda não está confirmado se a COVID-19 é transmissível pela via oral-fecal ou se infecta o trato gastrointestinal pela corrente sanguínea.

Fronteiras em Imunologia – Patogênese e Mecanismo de Infecção Gastrointestinal com COVID-19

No entanto, a possibilidade de transmissão do SARS-CoV-2 pela via fecal-oral ainda é controversa. O vírus infeccioso foi isolado do tecido intestinal, mas não de amostras fecais (16). Jeong et al. não conseguiram provar diretamente a presença de SARS-CoV-2 viável em amostras de fezes por isolamento de cultura de células (17). A detecção de um número elevado de cópias de RNA viral nas fezes não equivale à eliminação de vírus infecciosos ou à transmissão da doença (18). A transmissão respiratória não foi especificamente bloqueada, dificultando a atribuição da transmissão à via fecal-oral. A carga viral fecal é suficientemente alta para a transmissão humana? Por quanto tempo o vírus excretado pode persistir no ambiente? O vírus eliminado pelas fezes pode infectar animais que podem servir como reservatório para a disseminação? Durante a transmissão, o intestino pode ser o primeiro local de infecção ou o vírus se espalha para o intestino a partir do tecido respiratório ou de outros tecidos?18)? Tudo isso requer demonstrações experimentais mais específicas.

Devido à presença de grandes quantidades de receptores ACE2 no endotélio vascular, uma vez dentro do corpo, o vírus tem forte afinidade pelos vasos sanguíneos. Ele tenta consumi-los no café da manhã, o que leva à viremia e à sepse.

European Heart Journal – A COVID-19 é, em última análise, uma doença endotelial

A caracterização inicial da COVID-19 como pneumonite incorpora a noção de função endotelial desordenada. Embora a infecção inicial de pneumócitos tipo I e II e macrófagos alveolares sem dúvida participe do início da infecção, a função endotelial desordenada certamente contribui para a devastação contínua do SARS-CoV-2 no pulmão, assim como em outras partes. A função de barreira endotelial prejudicada pode contribuir para o acúmulo de proteínas no espaço alveolar, o acúmulo de fluidos e a oxigenação sanguínea prejudicada. A estimulação da IL-1 reduz a VE-caderina, considerada a guardiã da integridade do endotélio. Essa descoberta vincula uma tempestade de citocinas diretamente ao vazamento capilar e ao agravamento do quadro da síndrome respiratória do adulto (SDRA) apresentado pela COVID-19 avançada.33,47 O equilíbrio desordenado nas propriedades pró-trombóticas/antitrombóticas do endotélio pode certamente contribuir para a trombose. no local na vasculatura pulmonar, como ocorre na COVID-19.48 A função prejudicada da porta de entrada do endotélio para a passagem de leucócitos para os tecidos claramente participa da pneumonite.

A disfunção endotelial crônica causa uma série de efeitos indesejáveis, incluindo afetar negativamente o equilíbrio de vasoconstritores e vasodilatadores e promover estresse oxidativo que pode levar ao endurecimento arterial e à aterosclerose. No entanto, a sepse da COVID-19 leva a agudo disfunção endotelial. Se alguém tem disfunção endotelial crônica preexistente (ou seja, síndrome metabólica), isso se soma a tudo.

A ECA2 tem outra função: inativa a des-Arg9-bradicinina (DABK), um análogo do peptídeo vasoativo bradicinina. A bradicinina e o sistema calicreína-cinina estão intimamente relacionados ao SRAA, mas sua função não é bem compreendida.

Ao se fundir e regular negativamente a ACE2, acredita-se que a infecção por SARS-CoV-2 aumente os níveis séricos de des-Arg9-bradicinina, levando a uma “tempestade de bradicinina”.

AJH – Uma comparação entre tempestade de citocinas e bradicininas: qual é a relação entre hipertensão e COVID-19?

A teoria mais recente da tempestade de bradicinina enfatiza a importância da disponibilidade reduzida da enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2) nas células epiteliais dos pulmões, levando à incapacidade de degradar o análogo da bradicinina, des-Arg9-BK, dentro de limites normais. A ECA2 e a bradicinina são componentes conhecidos do sistema renina-angiotensina-aldosterona e agora estão unicamente ligadas à fisiopatologia do SARS-CoV-2.

A bradicinina e seus receptores estão envolvidos na condição conhecida como angioedema hereditário, que é tratada com um medicamento extremamente caro (US$ 3,800 a dose) chamado Firazyr, que é o nome comercial de uma solução que contém o antagonista seletivo do receptor B2 da bradicinina conhecido como icatibant.

O SARS-CoV-2 tem muitos outros truques maldosos na manga. Acredita-se que suas proteínas E e 3a atuem como canais iônicos de cálcio, uma característica que compartilha com outros coronavírus. Os coronavírus precisam de níveis elevados de cálcio intracelular para se replicarem adequadamente. Trata-se de uma parte crucial do seu ciclo de vida.

Evolução, Medicina e Saúde Pública – Conflitos sobre o cálcio e o tratamento da COVID-19

Vários estudos recentes forneceram evidências de que o uso de bloqueadores dos canais de cálcio (BCCs), especialmente amlodipina e nifedipina, pode reduzir a mortalidade pela doença do coronavírus 2019 (COVID-19). Além disso, a hipocalcemia (um nível reduzido de cálcio ionizado sérico) demonstrou estar fortemente associada positivamente à gravidade da COVID-19. Tanto a eficácia dos BCCs como terapia antiviral quanto as associações positivas da hipocalcemia com a mortalidade foram demonstradas para muitos outros vírus também. Avaliamos essas descobertas nos contextos de conflitos evolutivos vírus-hospedeiro sobre o metabolismo do cálcio e a hipocalcemia como patologia, manipulação viral ou defesa do hospedeiro contra patógenos. Evidências consideráveis ​​apoiam a hipótese de que a hipocalcemia representa uma defesa do hospedeiro. De fato, a hipocalcemia pode exercer efeitos antivirais de maneira semelhante aos BCCs, por meio da interferência no metabolismo do cálcio em células infectadas por vírus. Estudos clínicos prospectivos que abordam a eficácia dos BCCs e da hipocalcemia devem fornecer novos insights sobre a patogenicidade e o tratamento da COVID-19 e de outros vírus.

Ao usar essas proteínas como viroporinas para introduzir cálcio nas células, o vírus pode turbinar sua replicação, porém, ao custo de estressar severamente a célula. Altos níveis intracelulares de cálcio têm estreita relação com a formação de espécies reativas de oxigênio por essas células.

Biologia Redox – Cálcio e ROS: uma interação mútua

O cálcio é um importante segundo mensageiro envolvido em cascatas de sinalização intra e extracelulares e desempenha um papel essencial nas decisões de vida e morte celular. A rede de sinalização de Ca2+ atua de diversas maneiras para regular processos celulares que atuam em uma ampla faixa dinâmica devido à ação de tampões, bombas e trocadores na membrana plasmática, bem como em estoques internos. As vias de sinalização do cálcio interagem com outros sistemas de sinalização celular, como as espécies reativas de oxigênio (EROs). Embora inicialmente consideradas subprodutos potencialmente prejudiciais do metabolismo aeróbico, agora está claro que as EROs geradas em níveis subtóxicos por diferentes sistemas intracelulares atuam como moléculas sinalizadoras envolvidas em vários processos celulares, incluindo crescimento e morte celular. Evidências crescentes sugerem uma interação mútua entre os sistemas de sinalização de cálcio e EROs, o que parece ter implicações importantes para o ajuste fino das redes de sinalização celular. No entanto, a disfunção em qualquer um dos sistemas pode afetar o outro, potencializando efeitos nocivos que podem contribuir para a patogênese de vários distúrbios.

Os receptores de bradicinina também têm a capacidade de promover o estresse oxidativo pelas mesmas vias. Esses receptores acoplados à proteína G estimulam a atividade da fosfolipase C, que promove a atividade da via do cálcio intracelular, aumentando tanto a replicação viral quanto o estresse oxidativo.

A bradicinina estimula a fosforilação da tirosina e a associação do receptor de bradicinina B2 da fosfolipase C gama 1 em células endoteliais vasculares

Eles também estimulam a proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK), que promove a inflamação por meio do aumento da atividade do fator de transcrição, como o fator nuclear kappa B (NF-kB).

Além disso, os receptores de bradicinina regulam positivamente os níveis de prostaglandina, aumentando a atividade da via da ciclooxigenase (COX). Na presença de estresse oxidativo extremo, o ácido araquidônico na via da COX é oxidado em isoprostanos, que são compostos semelhantes às prostaglandinas, produzidos oxidativamente e altamente inflamatórios.

PLOS One – Influência do receptor de bradicinina B2 e do receptor de dopamina D2 no estresse oxidativo, resposta inflamatória e processo apoptótico em células endoteliais humanas

A disfunção endotelial é uma característica marcante de uma ampla gama de doenças cardiovasculares e frequentemente está associada ao estresse oxidativo e à inflamação. Nosso estudo anterior relatou a formação de um heterodímero funcional entre o receptor de bradicinina 2 (B2R) e o receptor de dopamina 2 (D2R) que pode modular as respostas celulares, dependendo da sinalização intracelular. Aqui, pela primeira vez, demonstramos um efeito cooperativo desses receptores na modulação de processos envolvidos no estresse oxidativo, inflamação e apoptose em células endoteliais. Sumanirol, um agonista específico do D2R, demonstrou diminuir a produção excessiva de espécies reativas de oxigênio induzidas pela bradicinina, um peptídeo pró-inflamatório ativador do B2R. Esse efeito foi acompanhado por atividades modificadas de enzimas antioxidantes e aumento da fosforilação da óxido nítrico sintase endotelial, levando ao aumento da produção de NO. Por sua vez, a coestimulação de células endoteliais com agonistas de B2R e D2R inibiu a liberação de interleucina-6 e endotelina-1 e modulou a expressão de marcadores de apoptose, como Bcl-2, Bcl-xL, Bax e atividade da caspase 3/7. Todas essas observações sugerem que o agonista de D2R neutraliza os efeitos pró-oxidativos, pró-inflamatórios e pró-apoptóticos induzidos pelo B2R, melhorando significativamente as funções endoteliais.

...

Além disso, o BK pode aumentar a liberação de F2-isoprostano em pacientes, levando a uma forte resposta pró-oxidativa na vasculatura humana [13].

O aumento da fosforilação da óxido nítrico sintase pode parecer benéfico, a princípio. Afinal, entre suas muitas outras funçõesO óxido nítrico serve para eliminar espécies reativas de oxigênio, como o superóxido. No entanto, isso só é verdade quando a óxido nítrico sintase endotelial está acoplada ao seu cofator, a tetra-hidrobiopterina (BH4).

IUBMB Life – Tetraidrobiopterina na sintase do óxido nítrico

A óxido nítrico sintase (NOS) é uma enzima crítica para a produção da molécula mensageira óxido nítrico (NO) a partir da L-arginina. As enzimas NOS requerem a tetra-hidrobiopterina como cofator para a síntese de NO. Além de ser uma das poucas enzimas a utilizar esse cofator, o papel da tetra-hidrobiopterina no mecanismo catalítico da NOS é diferente de outras enzimas: durante o ciclo catalítico da NOS, a tetra-hidrobiopterina forma uma espécie radicalar que é novamente reduzida, regenerando-se efetivamente após cada ciclo de síntese de NO. Nesta revisão, resumimos nosso conhecimento atual sobre o papel da tetra-hidrobiopterina na estrutura, função e mecanismo catalítico das enzimas NOS.

Acontece que o óxido nítrico é, na verdade, antiviral contra coronavírus semelhantes ao SARS. Ele inibe a palmitoilação da proteína Spike (em outras palavras, inibe a ligação do ácido palmítico), que é uma etapa necessária antes da fusão com a ECA2.

Ciências Médicas – Óxido Nítrico: O Fator Faltante na Gravidade da COVID-19?

Em primeiro lugar, o NO resultou na redução da palmitoilação da proteína spike (S) expressa na fase inicial, o que afeta a fusão entre a proteína S e seu receptor cognato, a enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2). Em segundo lugar, o tratamento do vírus com NO resultou na redução da produção de RNA viral nas etapas iniciais da replicação viral, o que pode ser devido a um efeito nas duas proteases de cisteína codificadas na Orf1a do SARS-CoV-1 (Figura 6).

Isso nos diz imediatamente por que a COVID-19 é mais grave em pessoas com diabetes, hipertensão e obesidade, e em idosos. Todos esses grupos têm algo em comum: disfunção endotelial crônica e síntese reduzida de óxido nítrico (e/ou aumento do consumo por meio de sua reação com ROS) e, consequentemente, problemas de equilíbrio redox.

Fronteiras em Farmacologia – As Consequências Vasculares da Síndrome Metabólica: Modelos de Roedores, Disfunção Endotelial e Terapias Atuais

Terapias atuais para as comorbidades da síndrome metabólica, visando a sinalização de óxido nítrico e espécies reativas de oxigênio na disfunção endotelial. A síndrome metabólica é caracterizada por aumento da adiposidade visceral, pressão arterial, intolerância à glicose e dislipidemia. Individualmente, essas comorbidades induzem disfunção endotelial, aumentando as espécies reativas de oxigênio (EROs) e reduzindo o óxido nítrico (NO; vias indicadas em preto). As EROs estão aumentadas. via aumento da nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH) oxidase e das adipocinas pró-inflamatórias, além de redução da superóxido dismutase (SOD). Isso reduz a produção da óxido nítrico sintase endotelial (eNOS). via dois mecanismos principais: redução da conversão de L-arginina e atividade da guanilato ciclase solúvel (sGC). O desacoplamento da eNOS ocorre via dois mecanismos [tetra-hidrobiopterina (BH4) e inativação da proteína quinase ativada por 5'-AMP (AMPK)] para reduzir ainda mais a atividade da eNOS. O aumento da atividade da ciclooxigenase-2 (COX-2) estimula a produção de prostanoides vasoconstritores (PGF2a, prostaglandina F2α; TXA2, tromboxano A2) e diminui a produção de prostaciclina (PGI2). As ROS também estimulam a produção de outros fatores de contração derivados do endotélio (ET-1 = endotelina-1, 5-HT = serotonina e PE = fenilefrina).

No entanto, há um grande porém aqui. Já estabelecemos que existem múltiplos eventos que aumentam a atividade da via do Ca2+ intracelular e o estresse oxidativo. Portanto, essas células produzirão quantidades significativas de superóxido via NADPH oxidase.

Quando o superóxido e o óxido nítrico reagem, eles formam um radical de nitrogênio prejudicial chamado peroxinitrito. O peroxinitrito, por sua vez, destrói o cofator BH4, necessário à sintase endotelial do óxido nítrico para produzir óxido nítrico. Quando isso acontece, a eNOS se desacopla e começa a produzir mais superóxido em vez de óxido nítrico. Isso leva a um ciclo de retroalimentação. O superóxido e o óxido nítrico reagem para formar peroxinitrito. O peroxinitrito destrói o cofator tetra-hidrobiopterina na eNOS. A eNOS produz superóxido e o superóxido reage com o óxido nítrico. Esse ciclo vicioso leva à depleção do óxido nítrico endotelial e à proliferação de radicais prejudiciais.

eBioMedicine – Disfunção endotelial induzida por estresse oxidativo e diminuição do óxido nítrico vascular em pacientes com COVID-19

O estresse oxidativo endotelial com consequente diminuição da biodisponibilidade de NO parece ser um provável fator patogênico de disfunção endotelial em pacientes com COVID-19 internados em UTI. Observa-se uma correlação entre a biodisponibilidade de NO e os parâmetros de oxigenação em pacientes hospitalizados com COVID-19. Esses resultados destacam a necessidade urgente de pesquisas orientadas que levem a uma melhor compreensão do estresse oxidativo endotelial específico que ocorre durante a SARS-CoV-2.

Normalmente, isso não é problema. O corpo tem maneiras de lidar com as ROS, como usar enzimas para quebrá-las. No entanto, o SARS-CoV-2 desativa essas enzimas.

Natureza – A supressão da sinalização NRF2 mediada por SARS-CoV2 revela potente atividade antiviral e anti-inflamatória do 4-octil-itaconato e do fumarato de dimetila

Para identificar fatores ou vias do hospedeiro importantes no controle da infecção por SARS-CoV2, conjuntos de dados de transcriptoma disponíveis publicamente, incluindo análise de transcriptoma de biópsias pulmonares de pacientes com COVID-19, foram analisados ​​usando análise de expressão diferencial.14. Aqui, genes ligados a vias inflamatórias e antivirais, incluindo a sinalização do receptor RIG-I e do receptor Toll-like, foram enriquecidos em amostras de pacientes com COVID-19, enquanto genes associados à resposta antioxidante dependente de NRF2 foram suprimidos nos mesmos pacientes (Fig. 1a-c). A reanálise de outro conjunto de dados baseado na análise do transcriptoma de autópsias pulmonares obtidas de cinco pacientes individuais com COVID-2 comprovou que os genes induzidos por NRF2 são reprimidos durante infecções por SARS-CoV19 (Desai et al.15) (FIG. 1d). Além disso, a repressão da via NRF2 durante a infecção pelo SARS-CoV2 foi corroborada por experimentos in vitro nos quais a expressão das proteínas induzíveis por NRF2, Heme Oxygenase 1 (HO-1) e NAD(P)H quinona oxidoreducatase 1 (NqO1), foi reprimida em células Vero hTMPRSS2 infectadas pelo SARS-CoV2, enquanto a expressão de fatores de transcrição antivirais canônicos, como STAT1 e IRF3, não foi afetada (Fig. Suplementar. 1). Esses dados indicam que o SARS-CoV2 tem como alvo a via antioxidante NRF2 e, portanto, sugerem que a via NRF2 restringe a replicação do SARS-CoV2.

Já conhecemos um mecanismo pelo qual a atividade do Nrf2 pode reduzir a replicação do SARS-CoV-2. A via do Nrf2 degrada as ROS, o que restauraria a saúde endotelial, o que levaria a uma liberação abundante de óxido nítrico, o que suprimia diretamente a proteína Spike do vírus. É do próprio interesse evolutivo do vírus promover o estresse oxidativo e suprimir as vias antioxidantes.

SARS-CoV-2 também suprime e evita interferons, e sua proteína N promove diretamente a atividade do inflamossomo NLRP3. Também aumenta as vias genéticas associadas à autofagia e promove o estresse do retículo mitocondrial e endoplasmático e subsequente despejo de cálcio. O SARS-CoV-2 também promove formação significativa de sincícios.

Isto é, numa palavra, caos.

As consequências

Isso leva a uma sequência de eventos bastante peculiar. As células afetadas começam a liberar citocinas e ROS. O acúmulo de padrões moleculares associados a danos, também conhecidos como DAMPs, também faz com que as células adjacentes detectem esses sinais de estresse por meio de seus receptores de reconhecimento de padrões (PRRs), que são como pequenos alarmes de fumaça em suas superfícies, que procuram especificamente por esses sinais de perigo. Isso faz com que essas células se ativem. a visão deles fatores de transcrição e começam a liberar citocinas, e assim por diante.

Onde há fumaça, há fogo. Leucócitos patrulheiros captam esses sinais e ficam furiosos. Muito furiosos.

O sistema imunológico é dividido em duas partes, em termos gerais: o sistema imunológico inato e o sistema imunológico adaptativo. O objetivo do sistema imunológico inato é suprimir um patógeno por tempo suficiente para que o sistema imunológico adaptativo assuma o controle e o neutralize com anticorpos.

"Suprimir" é um eufemismo quando se trata de neutrófilos e macrófagos. Os neutrófilos, na verdade, começam a bombardear a área com enzimas destrutivas que produzem literalmente peróxido e alvejante (ou seja, mais ROS, tragicamente), tentando desnaturar e destruir patógenos. Os macrófagos limpam a bagunça horrível depois deles.

Normalmente, as células se defendem da peroxidação lipídica e da destruição de suas membranas (o que precipitaria a morte celular por ferroptose e partanatos) por meio da atividade agressiva dos neutrófilos, utilizando enzimas como a glutationa peroxidase para decompor o peróxido de hidrogênio em água e converter os hidroperóxidos lipídicos em seus álcoois correspondentes. No entanto, como o SARS-CoV-2 suprime a via Nrf2, a GPX é desativada e os hidroperóxidos lipídicos começam a se acumular. O corpo forma autoanticorpos contra esses lipídios oxidados, que reconhece como objetos estranhos, e a inflamação se descontrola. A hiperferritinemia e a proliferação do reagente de Fenton na forma de peróxido de hidrogênio e ferro livre levam à formação de radicais hidroxila que começam a danificar gravemente os tecidos.

O processo é mais ou menos assim:

1. O SARS-CoV-2 promove liberação extrema de cálcio intracelular ao mesmo tempo em que suprime o Nrf2.
2. As células ficam extremamente estressadas. O estresse do retículo endoplasmático e das mitocôndrias predomina.
3. O superóxido é produzido em grandes quantidades.
4. O superóxido reage com o óxido nítrico para formar peroxinitrito.
5. O peroxinitrito desacopla a óxido nítrico sintase.
6. A óxido nítrico sintase libera mais superóxido.
7. A superóxido dismutase produz peróxido de hidrogênio a partir do superóxido.
8. A mieloperoxidase produz ácido hipocloroso a partir de peróxido de hidrogênio e íons cloreto.
9. A glutationa peroxidase não consegue desintoxicar isso.
10. O ácido hipocloroso começa a remover o ferro.
11. Ferro livre, peróxido de hidrogênio e superóxido produzem radicais hidroxila por meio de reações de Haber-Weiss e Fenton.
12. Os radicais hidroxila oxidam lipídios, levando à ferroptose, partanatos e formação de autoanticorpos contra lipídios oxidados.
13. O sistema imunológico entra em um ciclo de feedback, identificando os DAMPs desse processo e atacando a região com mais ROS.
14. Sepse e morte.

Essencialmente, a maior parte dos danos é causada por neutrófilos hiperativos.

IJBS – Uma hipótese de múltiplos impactos envolvendo espécies reativas de oxigênio e mieloperoxidase explica a deterioração clínica e a mortalidade na COVID-19

Além disso, a infiltração de neutrófilos, uma característica da COVID-19, pode liberar mieloperoxidase (MPO), que pode ativar várias vias que levam ao aumento de citocinas e à produção de ROS, como ácido hipocloroso (HOCl), superóxido (O2•-) e peróxido de hidrogênio (H2O2) 22-24Notavelmente, o HOCl pode competir com o O2 nos sítios de ligação do heme da hemoglobina e também causar degradação do heme e subsequente liberação de ferro livre (Fe2+). O ferro livre pode então sofrer a reação de Fenton para produzir uma série de ROS, incluindo o radical hidroxila altamente reativo (•OH). 23-27. Outra possível faceta da fisiopatologia observada em casos críticos de COVID-19 é o declínio do óxido nítrico (NO), um mediador chave da vasodilatação 28, 29.

Isso ocorre em um ciclo de feedback positivo até que o sujeito sofre de sepse aguda, o que promove disfunção endotelial, danifica o glicocálice que reveste os vasos sanguíneos, faz com que os capilares comecem a vazar para os pulmões, ao mesmo tempo em que interrompe a química do sangue, promovendo coagulopatia e expulsando O2 dos glóbulos vermelhos.

O paciente com COVID-19 já está entrando no pronto-socorro com o rosto azul, os pulmões cheios de pequenos coágulos devido à sepse e seus glóbulos vermelhos incapazes de transportar oxigênio devido à liberação agressiva de ROS.

Afinal, o que é estresse oxidativo?

Espécies reativas de oxigênio são átomos ou moléculas aos quais falta um elétron de valência. Isso as torna "infelizes". Elas querem substituir esse elétron o mais rápido possível, mesmo que tenham que roubá-lo de outras coisas em seu ambiente. Esse processo de troca de elétrons é conhecido como reação de oxirredução, ou simplesmente redox.

As mitocôndrias são alguns dos principais locais de atividade redox no corpo, mas não são os únicos. Existem muitos outros.

Reações de oxidação e redução ocorrem o tempo todo em organismos vivos. A Cadeia de Transporte de Elétrons nas mitocôndrias, que produz ATP, é absolutamente vital para a vida e, no entanto, envolve oxigênio, que é tecnicamente um elemento bastante reativo e prejudicial por si só. Afinal, se você deixar ferro sobre uma mesa, talvez com um pouco de água, você obterá óxido de ferro. Ou seja, ferrugem.

As pessoas também podem enferrujar. No corpo, espécies reativas de oxigênio podem reagir com lipídios, DNA e outras substâncias das quais você é feito, produzindo as contrapartes oxidativamente modificadas dessas moléculas. O corpo não gosta disso, nem um pouco. Muitas moléculas oxidadas diferentes no corpo são tratadas como objetos estranhos pelo sistema imunológico. Elas não são elas mesmas. São detritos e lixo.

Você sem dúvida já ouviu falar de antioxidantes em suplementos alimentares ou alimentos saudáveis, sem nenhuma explicação mais aprofundada sobre o que os antioxidantes realmente fazem. Antioxidantes são moléculas que doam seus elétrons aos radicais, de forma sacrificial, para que estes não precisem roubá-los de moléculas mais importantes, como as paredes celulares ou o material genético delas.

Naquela época, quando o famoso químico Linus Pauling descobriu que o estresse oxidativo estava continuamente danificando nossos lipídios e DNA, ele se tornou um defensor ferrenho da suplementação de vitamina C, que ele acreditava que neutralizaria esse dano. No entanto, o estresse oxidativo no corpo não é apenas uma força destrutiva. Muitas formas de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio são, na verdade, usadas pelas vias de sinalização molecular do corpo para desencadear vários tipos de atividade de maneiras seletivas e surpreendentes. E, de qualquer forma, enquanto alguém tiver muitos substratos antioxidantes em seu corpo, como os que se obteria de uma dieta balanceada, as enzimas protetoras de suas próprias células atuarão para moderar os níveis de ROS e ajudar a manter a homeostase.

Disfunção multiorgânica

A COVID-19 não danifica apenas os vasos sanguíneos dos pulmões. Ela também danifica vasos sanguíneos e órgãos vitais em todo o corpo.

A COVID-19 pode se manifestar como uma doença intestinal, infectando o trato gastrointestinal (daí surgiu a noção de “cotonete anal” para testar a COVID):

World Journal of Gastroenterology – COVID-19 e o trato gastrointestinal: fonte de infecção ou apenas um alvo do processo inflamatório após a infecção por SARS-CoV-2?

Embora, como relatado, a infecção por SARS-CoV-2 afete principalmente o sistema respiratório[32], levando a dificuldades respiratórias, tosse seca e congestão nasal até insuficiência respiratória, este novo coronavírus também pode ser encontrado no trato gastrointestinal[33]. Além disso, o RNA do SARS-CoV-2 foi isolado de fezes. A proteína do nucleocapsídeo viral pode ser observada em células epiteliais glandulares duodenais e retais por microscopia confocal de varredura a laser. Os resultados disponíveis fornecem evidências da atividade deste vírus no trato gastrointestinal.34].

A COVID-19 pode precipitar insuficiência renal:

JAMA – Avaliação da lesão renal aguda e da função renal longitudinal após alta hospitalar entre pacientes com e sem COVID-19

A lesão renal aguda (LRA) é comum em pacientes hospitalizados com doença do coronavírus 2019 (COVID-19), relatada em 24% a 57% das hospitalizações por COVID-19 e 61% a 78% das admissões em unidade de terapia intensiva em pacientes com COVID-19.1-7 Comparados com pacientes sem COVID-19, aqueles com COVID-19 desenvolvem IRA mais grave, têm maiores necessidades de diálise e apresentam menor recuperação renal no hospital.2 o que pode aumentar o risco de doença renal crônica (DRC) incidente ou progressão de DRC existente.8

A COVID-19 pode levar ao surgimento de diabetes ao infectar ilhotas pancreáticas e células de gordura:

NEJM – Diabetes de início recente em Covid-19

Existe uma relação bidirecional entre Covid-19 e diabetes. Por um lado, o diabetes está associado a um risco aumentado de Covid-19 grave. Por outro lado, foram observados em pacientes com Covid-19 novos casos de diabetes e complicações metabólicas graves de diabetes preexistente, incluindo cetoacidose diabética e hiperosmolaridade, para as quais doses excepcionalmente altas de insulina são necessárias.1-3 Essas manifestações do diabetes representam desafios no manejo clínico e sugerem uma fisiopatologia complexa do diabetes relacionado à Covid-19.

Natureza – O SARS-CoV-2 infecta e replica-se em células do pâncreas endócrino e exócrino humano

O diabetes relacionado à infecção pode surgir como resultado da destruição de células β associada a vírus. Dados clínicos sugerem que o coronavírus da síndrome respiratória aguda grave 2 (SARS-CoV-2), causador da doença do coronavírus 2019 (COVID-19), prejudica a homeostase da glicose, mas faltam evidências experimentais de que o SARS-CoV-2 pode infectar o tecido pancreático. No presente estudo, mostramos que o SARS-CoV-2 infecta células do pâncreas exócrino e endócrino humano ex vivo e in vivo. Demonstramos que as células β humanas expressam proteínas de entrada viral, e o SARS-CoV-2 infecta e se replica em ilhotas humanas cultivadas. A infecção está associada a alterações morfológicas, transcricionais e funcionais, incluindo números reduzidos de grânulos secretores de insulina nas células β e secreção prejudicada de insulina estimulada por glicose. Em exames post-mortem de corpo inteiro para COVID-19, detectamos a proteína do nucleocapsídeo do SARS-CoV-2 em células exócrinas pancreáticas e em células com coloração positiva para o marcador de células β NKX6.1 e próximas às ilhotas de Langerhans em todos os quatro pacientes investigados. Nossos dados identificam o pâncreas humano como alvo da infecção por SARS-CoV-2 e sugerem que a infecção por células β pode contribuir para a desregulação metabólica observada em pacientes com COVID-19.

Metabolismo celular – A hiperglicemia na COVID-19 aguda é caracterizada por resistência à insulina e infectividade do tecido adiposo pelo SARS-CoV-2

Indivíduos infectados com SARS-CoV-2 que também apresentam hiperglicemia sofrem com internações hospitalares mais longas, maior risco de desenvolver síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) e aumento da mortalidade. No entanto, o mecanismo fisiopatológico da hiperglicemia na COVID-19 permanece mal caracterizado. Aqui, mostramos que a hiperglicemia é similarmente prevalente entre pacientes com SDRA, independentemente do status da COVID-19. No entanto, entre pacientes com SDRA e COVID-19, a resistência à insulina é a causa prevalente de hiperglicemia, independentemente do tratamento com glicocorticoides, o que é diferente de pacientes com SDRA, mas sem COVID-19, onde a insuficiência das células beta pancreáticas predomina. Uma triagem de hormônios glicorreguladores revelou níveis mais baixos de adiponectina em pacientes com COVID-19. Hamsters infectados com SARS-CoV-2 demonstraram um forte programa de expressão gênica antiviral no tecido adiposo e expressão diminuída de adiponectina. Além disso, mostramos que o SARS-CoV-2 pode infectar adipócitos. Juntos, esses dados sugerem que o SARS-CoV-2 pode desencadear disfunção do tecido adiposo, levando à resistência à insulina e a resultados adversos na COVID-19 aguda.

A COVID-19 tem até manifestações neurológicas:

Natureza – Consequências neurológicas pós-agudas da COVID-19: um fardo desigual

A prevalência de problemas neurológicos associados à COVID-19 nas fases aguda e subaguda da doença é de 35–85% (Tabela 1)3,4,5As pessoas comumente relatam distúrbios cognitivos ou de memória, cefaleia, perda de olfato ou paladar e mialgia. Diagnósticos neurológicos agudos incluem encefalopatia, delírio, doença cerebrovascular, convulsões, neuropatia e miopatia. Problemas relatados com menos frequência incluem movimentos anormais, agitação psicomotora, síncope e disfunção autonômica. Complicações parainfecciosas, como encefalomielite desmielinizante aguda, encefalopatia necrosante aguda, polineuropatia desmielinizante inflamatória aguda e manifestações neurológicas suspeitas de autoanticorpos, foram documentadas em pequenos estudos retrospectivos, mas os dados sobre sua prevalência permanecem inadequados.

Muitas pessoas zombaram do “dedo do pé da COVID” quando ouviram falar dele pela primeira vez, mas na verdade é apenas uma lesão endotelial em pequenos capilares nas extremidades:

American Journal of Pathology – Vasculopatia da COVID-19: Evidências crescentes de um mecanismo indireto de lesão endotelial

Uma condição cutânea chamada frieiras ou dedos do pé da COVID, associada a lesão microvascular, foi diagnosticada em crianças e adultos jovens. Biópsias dessas lesões revelaram endotelialite com edema endotelial e infiltração subendotelial de linfócitos, vasculite linfocítica e microtrombose.21

Resumindo, isso definitivamente não é apenas uma pneumonia.

Como a COVID-19 não está sendo tratada

O padrão de tratamento para essa doença é ridículo.

Segundo Peter McCullough, o procedimento operacional padrão para COVID-19 é não realizar nenhum tratamento ambulatorial precoce. Se alguém chega ao pronto-socorro reclamando de sintomas gripais e preocupado com a possibilidade de ter COVID-19, é orientado a ir para casa e ficar em repouso, e não recebe nenhuma prescrição médica.

Se retornarem com sepse, com o rosto roxo, são colocados em decúbito ventral e entubados quase imediatamente, recebendo um gotejamento de esteroides como dexametasona e talvez anticoagulantes como heparina para tratar a coagulopatia. Também recebem antivirais (tarde demais; o vírus já se foi, é tudo apenas sepse) e outras terapias inúteis que não fazem nada para lidar com o acúmulo severo de DAMPs que estão ativando o sistema imunológico do paciente em um ciclo vicioso.

A intubação e a introdução de oxigênio no tecido hipóxico mimetizam a fisiologia da lesão de isquemia-reperfusão. Ou seja, acelera a peroxidação lipídica e estresse oxidativo ao alimentar as células com O2, o precursor de todas as ROS. A degradação da hipoxantina e do succinato leva a uma maior liberação de superóxido, o que, por sua vez, leva a mais peroxidação lipídica, maior acúmulo de DAMP, maior recrutamento de neutrófilos e assim por diante, lesionando gravemente os tecidos. As ROS tornam esses tecidos insensíveis aos esteroides, fazendo com que eles parem de funcionar.

A COVID-19 causa tosse seca e fibrose pulmonar porque interfere nos níveis de bradicinina e promove a formação excessiva de macrófagos alveolares derivados de monócitos. Causa pneumonia, SDRA, sepse, falência de órgãos, coagulopatia e angioedema porque ataca o revestimento dos vasos sanguíneos e promove vazamento capilar, e muitos leucócitos são recrutados para o local da infecção. Causa diabetes porque lesiona as ilhotas do pâncreas e reprograma as células de gordura. Causa manifestações cutâneas porque ataca pequenos capilares que fornecem sangue oxigenado para várias partes da pele. Promove insuficiência renal porque as células nos túbulos renais e podócitos expressam ACE2 assim como os vasos sanguíneos. Os derrames, ataques cardíacos e EP ocorrem porque causa coagulação agressiva. Novamente, muitas de suas características incomuns podem ser atribuídas diretamente ao seu ataque aos vasos sanguíneos. Até mesmo a chamada "hipóxia silenciosa" que a COVID-19 supostamente causa pode ser descrita com mais precisão como um problema circulatório ou químico do sangue, em vez de algo relacionado à fisiologia pulmonar.

Curiosamente, uma enfermeira com quem conversei sobre isso afirmou que uma paciente dele precisou amputar as duas pernas, dos joelhos para baixo. A COVID-19 havia causado uma coagulação tão agressiva nas pernas que ela perdeu todo o fluxo sanguíneo.

Outro relato anedótico que vi envolveu um adolescente hispânico em Nova York que sofreu e morreu horrivelmente enquanto os médicos tentavam desesperadamente equilibrar a coagulopatia com a hemorragia, aumentando e diminuindo a dosagem de anticoagulantes que lhe davam. No fim, ele sangrou pelos intestinos.

Basicamente, o que eles estão fazendo com esses pacientes seria pior do que não fazer nada, não fosse o fato de que eles estão gravemente dessaturados e sofrendo de sepse viral aguda.

Como a COVID-19 pode ser tratada

Muitas e muitas maneiras diferentes.

1. A primeira coisa é, sem ironia, dieta preventiva e exercíciosManter uma dieta balanceada e rica em micronutrientes, praticar corrida e se expor adequadamente à luz solar contribuem para reverter a disfunção endotelial e o estresse oxidativo crônico, tornando os vasos sanguíneos mais saudáveis ​​e jovens. Isso aumenta os níveis de óxido nítrico e equilibra o sistema imunológico, reduzindo a probabilidade de sepse caso se contraia COVID-19, além de suprimir a replicação do vírus. Além disso, tem o benefício adicional de aumentar a longevidade e reduzir problemas de saúde em geral.
2. Suplementos dietéticos. N-acetilcisteína e glicina ajudam a aumentar e manter os níveis de glutationa e, juntamente com o selênio, fornecem à glutationa peroxidase os substratos necessários para desintoxicar ROS e hidroperóxidos lipídicos. A vitamina D ajuda a bombear o excesso de cálcio para fora das células, reduzindo a atividade da NADPH oxidase e privando o SARS-CoV-2 do cálcio intracelular necessário para sua replicação. Curcumina é um ativador Nrf2 e aumenta a atividade GPX. A quercetina e o resveratrol são ambos antioxidantes potentes. Apocinina, um dos principais constituintes do Kutki Powder, é um poderoso antioxidante conhecido por moderar a atividade dos neutrófilos, reduzindo a formação de ácido hipocloroso pela mieloperoxidase e reduzindo a atividade das citocinas inflamatórias.
3. Nitrato dietético e / ou óxido nítrico inaladoIsso pode ajudar a inibir a proteína Spike do vírus.
4. Antivirais profiláticosA maioria dos antivirais, como Kaletra, Remdesivir, Ivermectina e HCQ, deveria ser administrada em grande parte como profilaxia pós-exposição, porque a carga viral da COVID-19 diminui para praticamente zero após alguns dias de sintomas. Não é isso que está sendo feito. O que eles estão realmente fazendo nesses ensaios clínicos é administrar antivirais a pessoas com sepse, mas sem vírus no corpo, e depois alegar que os antivirais não fazem nada, o que é basicamente uma fraude científica. Além disso, Remdesivir e Kaletra são, na verdade, bastante tóxicos.
5. Inibidores de TMPRSS2. O mesilato de Camostat pode impedir a clivagem e ativação do Spike pelo TMPRSS2.
6. Colchicina e alopurinolMedicamento para gota reaproveitado. A inibição da degradação da hipoxantina em xantina e da formação de ácido úrico reduz o estresse oxidativo e a peroxidação lipídica.
7. Bloqueadores dos canais de cálcio, como nifedipina e amlodipina. O SARS-CoV-2 precisa de cálcio para se replicar, e o excesso de cálcio intracelular causa estresse oxidativo.
8. Quelantes de ferro, como a deferoxamina. O ferro livre desregulado promove a formação de radicais hidroxila e é altamente pró-inflamatório e pró-oxidante.
9. Azul de metileno. Isso pode neutralizar os efeitos do excesso de bradicinina.
10. Medicamentos reaproveitados com efeitos antioxidantes. Budesonida, famotidina, difenidramina e fluvoxamina são, na verdade, antioxidantes, além de seus efeitos típicos. Além disso, bloqueadores de histamina, como os já mencionados Pepcid e Benadryl, podem ajudar na hiperativação dos mastócitos na COVID-19 e na inflamação associada.
11. Administração direta de antioxidantes. Ou seja, literalmente injetando vitamina C, glicina, glutationa, selênio e N-acetilcisteína nas pessoas por via intravenosa, ou mesmo administrando-os com um nebulizador.

Esta não é nem mesmo uma lista completa, mas é um começo. Recomendo que as pessoas examinem as referências vinculadas para essas substâncias e seus potenciais usos como terapias para COVID-19. Já existem muitos artigos especulando sobre seu uso, bem como alguns ensaios clínicos em andamento.

Se as pessoas com COVID-19 recebessem um coquetel dessas coisas imediatamente, como uma forma de tratamento ambulatorial precoce, aposto que a maioria delas nunca precisaria de um ventilador.

The Reckoning

Agora, neste ponto, você deve estar se perguntando o que diabos acabou de ler. Não se parece em nada com o que a mídia descreveu ao público, não é mesmo? Você olha as notícias e vê página após página de pneumonia isso, pneumonia aquilo.

A realidade da COVID-19 é que se trata de uma síndrome muito, muito mais complexa do que a maioria das pessoas imagina, o que tem deixado centenas dos melhores e mais brilhantes cientistas do planeta perplexos, mês após mês.

A mídia subestimou a COVID-19 como uma "pneumonia", ao mesmo tempo em que a superestimou como uma nova peste negra, gerando confusão, raiva e frustração no público. Apenas alguns veículos de comunicação com foco científico se deram ao trabalho de se aprofundar na mecânica precisa deste vírus.

Imagine se você não "fizesse sua própria pesquisa". Você teria que simplesmente aceitar que a COVID-19 é uma pneumonia assustadora que às vezes causa coágulos sanguíneos e leva as pessoas à UTI.

Em algum momento, você precisa se perguntar se está sendo mantido deliberadamente no escuro.

Talvez, só talvez, existam pessoas muito más por aí que queiram prolongar esta crise para sempre. Talvez não queiram que esta doença seja tratada com sucesso.

-Espartaco